By Ethan B Russo

Artículo original de: Ethan B Russo «Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects» y traducido por ishtarspain@gmail.com

Extracto:

El tetrahidrocannabinol (THC) ha sido el foco principal de la investigación del cannabis desde 1964, cuando Raphael Mechoulam lo aisló y sintetizó. Más recientemente, las contribuciones sinérgicas del cannabidiol a la farmacología y a la analgesia del cannabis se han demostrado científicamente. Otros fitocannabinoides, incluidos tetrahidrocannabivarina, cannabigerol y cannabicromeno, ejercen efectos adicionales de interés terapéutico. La producción innovadora de plantas convencionales ha producido quimiotipos de cannabis que expresan altos títulos de cada componente para el estudio futuro. Este informe explorará otro escalón de agentes fitoterapéuticos, los terpenos del cannabis: limoneno, mirceno, α-pineno, linalol, β-cariofileno, óxido de cariofileno, nerolidol y fitol. Los terpenos comparten un precursor con los fitocannabinoides, y son todos los componentes de sabores y fragancias comunes en las dietas humanas que han sido designados por la DEA (Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.) y otras agencias reguladoras y son generalmente reconocidos como seguros. Los terpenos son bastante potentes y afectan el comportamiento animal e incluso humano cuando se inhalan del aire en el ambiente a niveles séricos de un solo dígito ng · mL-1. Muestran efectos terapéuticos únicos que pueden contribuir significativamente a los efectos secundarios de los extractos medicinales a base de cannabis. Se prestará especial atención a las interacciones fitocannabinoides-terpenoides que podrían producir sinergia con respecto al tratamiento del dolor, la inflamación, la depresión, la ansiedad, la adicción, la epilepsia, el cáncer, las infecciones fúngicas y bacterianas (incluido el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina). Se presenta evidencia científica para componentes de plantas no cannabinoides como antídotos putativos a los efectos intoxicantes del THC que podrían aumentar su índice terapéutico. Se propondrán métodos para investigar los efectos séquito en futuros experimentos. La sinergia entre fitocannabinoides y terpenos, si se demuestra, aumenta la probabilidad de que una extensa línea de nuevos productos terapéuticos sea posible a partir de esta venerable planta.

Las raíces de la sinergia del cannabis

El cannabis ha sido una planta medicinal de versatilidad sin precedentes durante milenios (Mechoulam, 1986; Russo, 2007; 2008;), pero cuyos mecanismos de acción fueron un misterio no resuelto hasta el descubrimiento del tetrahidrocannabinol (THC) (Gaoni y Mechoulam, 1964a), el primer receptor de cannabinoides, CB1 (Devane et al., 1988), y los endocannabinoides, entre los cuales anandamida (arachidonoylethanolamide, AEA) (Devane et al., 1992) y 2-arachidonoylglycerol (2-AG) (Mechoulam et al., 1995; Sugiura et al., 1995).

Una gran cantidad de fitocannabinoides se descubrieron en la década de 1960: cannabidiol (CBD) (Mechoulam y Shvo, 1963), cannabigerol (CBG) (Gaoni y Mechoulam, 1964b), cannabicromeno (CBC) (Gaoni y Mechoulam, 1966), cannabidivarina (CBDV)) (Vollner et al., 1969) y tetrahidrocannabivarina (THCV) (Gill et al., 1970), mientras que la abrumadora preponderancia de la investigación se centró en el THC psicoactivo. Recientemente se ha manifestado un interés renovado en los análogos del THC, mientras que otros componentes clave de la actividad del cannabis y sus extractos, los terpenos del cannabis, siguen sin estudiarse (McPartland y Russo, 2001b, Russo y McPartland, 2003). La revisión actual reconsiderará los agentes de aceites esenciales (EO), su farmacología peculiar y las posibles interacciones terapéuticas con fitocannabinoides. La nomenclatura sigue las convenciones en Alexander et al. (2009).

Figura 1

Los fitocannabinoides y terpenos se sintetizan en el cannabis, en las células secretoras dentro de los tricomas glandulares (Figura 1) que están más altamente concentradas en las flores femeninas no fertilizadas antes de la senectud (Potter, 2004; Potter, 2009). El pirofosfato de geranilo se forma como un precursor a través de la vía de la deoxixilulosa en el cannabis (Fellermeier et al., 2001), y es un compuesto original para los fitocannabinoides y los terpenos (Figura 2). Después del acoplamiento con ácido olivetólico o ácido divarínico, los ácidos cannabinoides de pentilo o propilo se producen, respectivamente, a través de enzimas que aceptan cualquier sustrato (de Meijer et al., 2003), una manifestación de la ‘Ley de la Tacañeria de la Naturaleza ‘ de Mechoulam* (“‘Nature’s Law of Stinginess”). Aunque tienen importantes propiedades bioquímicas por sí mismas, las formas ácidas de los fitocannabinoides se descarboxilan más comúnmente a través del calor para producir los fitocannabinoides neutros más familiares (Tabla 1). Alternativamente, el geranil pirofosfato puede formar limoneno y otros monoterpenoides en los plastidios de células secretoras, o acoplarse con isopentenil pirofosfato en el citoplasma para formar farnesil pirofosfato, compuesto original de los sesquiterpenoides, que se localiza con el receptor vaniloide potencial transitorio (TRPV) 1 en el ganglio humano de la raíz dorsal, sugiriendo un papel en el procesamiento sensorial de estímulos nocivos (Bradshaw et al., 2009), y que es el ligando el endógeno más potente hasta la fecha en el receptor acoplado a proteína G (GPR) 92 (Oh et al., 2008 ).

Tabla 1. Tabla de actividad Fitocannabinoide.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3165946/table/tbl1/

Una pregunta obvia se refiere a la ecología química de tales síntesis que requieren demandas metabólicas obvias sobre la planta (Gershenzon, 1994), y estas serán consideradas. ¿Es el cannabis simplemente un crudo vehículo para la entrega de THC? ¿Podría mostrar más bien sinergia herbal (Williamson, 2001) que abarca potenciación de la actividad por componentes activos o inactivos, antagonismo (evidenciado por la capacidad del CBD para reducir los efectos secundarios del THC, Russo y Guy, 2006), sumatoria, interacciones farmacocinéticas y metabólicas?

Recientemente, se han propuesto cuatro mecanismos básicos de sinergia (Wagner y Ulrich-Merzenich, 2009): (i) efectos multi-objetivo; (ii) efectos farmacocinéticos tales como una mejor solubilidad o biodisponibilidad; (iii) interacciones del agente que afectan la resistencia bacteriana; y (iv) modulación de eventos adversos. El cannabis fue citado como ilustración.

¿Podrían los fitocannabinoides funcionar análogamente al sistema endocannabinoide (ECS) con su combinación de sinergistas activos e «inactivos», primero descrito como un efecto conjunto (Ben-Shabat et al., 1998), con un refinamiento posterior (Mechoulam y Ben-Shabat, 1999) y calificación (p.136): «Este tipo de sinergia puede desempeñar un papel en la opinión generalizada (pero no experimental) de que en algunos casos las plantas son mejores drogas que los productos naturales con principios activos aislados de ellas». El apoyo se deriva de estudios en los que los extractos de cannabis mostraron efectos de dos a cuatro veces mayores que el THC aislado (Carlini et al., 1974); se reivindicaron antagonistas y sinérgicos de THC no identificados (Fairbairn y Pickens, 1981), se observó actividad anticonvulsiva más allá de la fracción de cannabinoides (Wilkinson et al., 2003) y extractos de THC y CBD modularon efectos claramente distintos de compuestos puros en neuronas hipocampales (Ryan et al. al., 2006). La literatura anterior también presentó refutaciones: no se observaron diferencias observadas por los humanos que ingirieron o fumaron THC puro versus cannabis herbal (Wachtel et al., 2002); el THC puro pareció explicar todos los efectos de tipo tétrada en ratones (Varvel et al., 2005); y el cannabis fumado con contenido variable de CBD o CBC no produjo diferencias subjetivas combinadas con el THC (Ilan et al., 2005). Las explicaciones incluyen que el cannabis empleado por Wachtel produjo 2.11% de THC, pero solo 0.3% de cannabinol (CBN) y 0.05% de CBD (Russo y McPartland, 2003), y la admisión de Ilan de que el contenido de CBN y CBD podría ser demasiado bajo para modular el THC. Otro factor es evidente en el hecho de que los rendimientos de los terpenos de la vaporización del cannabis callejero fueron 4.3-8.5 veces superiores a los del cannabis del Instituto Nacional de Drogas y Abuso de Drogas (Bloor et al., 2008). Es indiscutible que el cannabis del mercado negro en el Reino Unido (Potter et al., 2008), Europa continental (King et al., 2005) y Estados Unidos (Mehmedic et al., 2010) se ha convertido casi exclusivamente en un preparado con alto contenido de THC a la exclusión casi total de otros fitocannabinoides. Si, como sostienen muchos consumidores y expertos (Clarke, 2010), existen distinciones bioquímicas, farmacológicas y fenomenológicas entre las «cepas» de cannabis disponibles, estos fenómenos probablemente se relacionan con los contenidos y proporciones relativos de los terpenos. Este tratado evaluará la evidencia adicional de los supuestos efectos sinérgicos fitocannabinoides-terpenos exclusivos del THC, para determinar si esta planta puede cumplir su promesa como «tesoro farmacológico descuidado» (Mechoulam, 2005).

Fitocannabinoides, más allá del THC: una breve encuesta

Los fitocannabinoides se producen exclusivamente en el cannabis (vide infra por excepción), pero sus raisons d’être evolutivos y ecológicos fueron desconocidos hasta hace poco. La producción de THC se maximiza con el aumento de la energía de la luz (Potter, 2009). Se sabe desde hace tiempo que el CBG y el CBC son levemente antifúngicos (ElSohly et al., 1982), al igual que el THC y el CBD son contra un patógeno del cannabis (McPartland, 1984). Sin embargo, es más pertinente la pegajosidad mecánica de los tricomas, capaz de atrapar insectos con las seis patas (Potter, 2009). El ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) y el ácido cannabicroménico (Morimoto et al., 2007), así como el ácido cannabidiólico y el ácido cannabigerólico (CBGA, Shoyama et al., 2008) producen necrosis en las células vegetales. Normalmente, los ácidos cannabinoides se secuestran en tricomas lejos de los tejidos florales. Cualquier rotura de tricoma en la senescencia, puede contribuir a la poda natural de hojas de abanico inferiores, que de otra manera utilizan energía que la planta preferentemente desvía a la flor, en esfuerzos continuos para afectar la fertilización, generalmente en vano cuando está sujeto a la horticultura humana para producción farmacéutica. THCA y CBGA también han demostrado ser insecticidas por derecho propio (Sirikantaramas et al., 2005).

Se han identificado más de 100 fitocannabinoides (Brenneisen, 2007; Mehmedic et al., 2010), pero muchos son artefactos de análisis o se producen en cantidades mínimas que no permitieron una investigación exhaustiva. La farmacología de los fitocannabinoides más accesibles ha recibido revisiones recientes excelentes (Pertwee et al., 2007; Izzo et al., 2009; De Petrocellis y Di Marzo, 2010; De Petrocellis et al., 2011), y se resumirán aquí, con énfasis en actividades con potencial sinérgico particular.

El THC (Tabla 1) es el fitocannabinoide más común en los quimotipos de drogas de cannabis, y se produce en la planta a través de un alelo codominante con el CBD (de Meijer et al., 2003). El THC es un agonista parcial en CB1 y receptor de cannabinoides 2 (CB2) análogo a AEA, y subyacente a muchas de sus actividades como agente psicoactivo, analgésico, relajante muscular y antiespasmódico (Pacher et al., 2006). Además, es un broncodilatador (Williams et al., 1976), neuroprotector antioxidante (Hampson et al., 1998), agente antipruriginoso en la ictericia colestática (Neff et al., 2002) y tiene 20 veces el poder antiinflamatorio de la aspirina y el doble que la hidrocortisona (Evans, 1991). Es probable que el THC evite las posibles dificultades de la inhibición de COX-1 o COX-2, ya que dicha actividad solo se observa a concentraciones muy superiores a las alcanzadas terapéuticamente (Stott et al., 2005).

El CBD es el fitocannabinoide más común en las plantas de fibra (cáñamo), y el segundo más prevalente en algunos quimotipos de fármacos. Ha demostrado ser extremadamente versátil farmacológicamente (Tabla 1) (Pertwee, 2004; Mechoulam et al., 2007), mostrando la capacidad inusual de antagonizar CB1 a un nivel bajo de nM en presencia de THC, a pesar de tener poca afinidad de unión (Thomas et al ., 2007), y apoyando su efecto modulador sobre los eventos adversos asociados al THC, como ansiedad, taquicardia, hambre y sedación en ratas y humanos (Nicholson et al., 2004; Murillo-Rodriguez et al., 2006; Russo y Guy, 2006). El CBD es un analgésico (Costa et al., 2007), es un neuroprotector antioxidante más potente que el ascorbato o el tocoferol (Hampson et al., 1998), sin inhibición de COX (Stott et al., 2005), actúa como un agonista de TRPV1 análogo a la capsaicina, pero sin efectos nocivos (Bisogno et al., 2001), mientras que también inhibe la captación de AEA e inhibe débilmente su hidrólisis. El CBD es un antagonista en GPR55, y también en GPR18, posiblemente apoyando un papel terapéutico en los trastornos de la migración celular, especialmente la endometriosis (McHugh et al., 2010). El CBD es anticonvulsivo (Carlini y Cunha, 1981; Jones et al., 2010), antináuseas (Parker et al., 2002), citotóxico en el cáncer de mama (Ligresti et al., 2006) y muchas otras líneas celulares, mientras que son cito -preservativo para células normales (Parolaro y Massi, 2008), antagoniza factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en un modelo de roedores de artritis reumatoide (Malfait et al., 2000), mejora la señalización del receptor A2A de adenosina mediante la inhibición de una adenosina transportador (Carrier et al., 2006), y previene la acumulación de priones y la toxicidad neuronal (Dirikoc et al., 2007).

Un extracto de CBD mostró mayor anti-hiperalgesia sobre el compuesto puro en un modelo de rata con alodinia disminuida, percepción térmica mejorada y niveles de factor de crecimiento nervioso y disminución del daño oxidativo (Comelli et al., 2009). El CBD también mostró una poderosa actividad contra el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), con una concentración mínima inhibitoria (MIC) de 0.5-2 μg · mL-1 (Appendino et al., 2008). En 2005, se demostró que el CBD tiene actividad agonista en 5-hidroxitriptamina (5-HT) 1A a 16 μM (Russo et al., 2005), y que a pesar de la alta concentración, puede subyacer a su actividad anti-ansiedad (Resstel et al. al., 2009; Soares Vde et al., 2010), reducción del riesgo de apoplejía (Mishima et al., 2005), efectos anti náuseas (Rock et al., 2009) y capacidad de afectar la mejora en la cognición en un modelo de ratón de la encefalopatía hepática (Magen et al., 2009).

Un estudio reciente ha demostrado que CBD 30 mg · kg-1 i.p. reducían el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada en comparación con imipramina (P <0.01), un efecto bloqueado por el pretratamiento con el antagonista 5-HT1A WAY100635 (Zanelati et al., 2010), lo que respalda un posible papel del CBD como antidepresivo. El CDB también inhibe la síntesis de lípidos en los sebocitos y produce apoptosis a dosis más altas en un modelo de acné (véase más adelante). Un ejemplo del antagonismo del CBD al THC sería la observación reciente de linfocitopenia en ratas (CBD 5 mg · kg-1) mediada por un posible agonismo inverso CB2 (Ignatowska-Jankowska et al., 2009), un efecto no informado en humanos incluso en dosis de CBD puro de hasta 800 mg (Crippa et al., 2010), posiblemente debido a marcadas diferencias entre especies en secuencias CB2 y transducción de señales. El CBD demostró ser un factor crítico en la capacidad del extracto de nabiximols oromucosal para tratar con éxito pacientes con dolor de cáncer intratable que no responden a los opioides (reducción del dolor del 30% desde el inicio), ya que un extracto de THC alto desprovisto de CBD no distinguía del placebo (Johnson et al., 2010). Esto puede representar una verdadera sinergia si se demuestra que la combinación THC-CBD proporciona un efecto mayor que una suma de los compuestos por separado (Berenbaum, 1989).

CBC (Tabla 1) fue inactivo en la inhibición de adenilato ciclasa (Howlett, 1987), pero mostró actividad en la tétrada de cannabinoides de ratón, pero solo a 100 mg · kg-1, y en una fracción de actividad de THC, a través de un non-CB1, mecanismo non-CB2 (Delong et al., 2010). Más pertinentes son su actividad antiinflamatoria (Wirth et al., 1980) y su actividad analgésica (Davis y Hatoum, 1983), su capacidad para reducir la intoxicación por THC en ratones (Hatoum et al., 1981), efectos antibióticos y antifúngicos (ElSohly et al. ., 1982) y citotoxicidad observada en líneas celulares cancerosas (Ligresti et al., 2006). Un extracto de CBC mostró un efecto antidepresivo pronunciado en modelos de roedores (Deyo y Musty, 2003). Además, CBC fue comparable al aceite de mostaza en la estimulación de Ca ++ mediado por TRPA1 en 293 células de riñón embrionario humano (50-60 nM) (De Petrocellis et al., 2008). CBC demostró recientemente ser un fuerte inhibidor de la absorción de AEA (De Petrocellis et al., 2011). La producción de CBC normalmente es máxima, más temprano en el ciclo de vida de la planta (de Meijer et al., 2009a). Una técnica innovadora que utiliza la extracción con agua fría de la materia de hojas inmaduras de los quimotipos de cannabis criados selectivamente produce una preparación de tricomas enriquecidos en alto CBC (Potter, 2009).

El CBG (Tabla 1), el compuesto fitocannabinoide original, tiene un efecto agonístico parcial relativamente débil en CB1 (Ki 440 nM) y CB2 (Ki 337 nM) (Gauson et al., 2007). Un trabajo anterior apoya la inhibición de la absorción de ácido gamma aminobutírico (GABA) mayor que el THC o el CBD (Banerjee et al., 1975) que podría sugerir propiedades relajantes musculares. Se dijo que los efectos analgésicos y antieuréticos /anti-eritemicos y la capacidad de bloquear la lipooxigenasa superan a los del THC (Evans, 1991). El CBG demostró modestos efectos antifúngicos (ElSohly et al., 1982). Más recientemente, demostró ser un citotóxico eficaz en altas dosis en el carcinoma epitelioide humano (Baek et al., 1998), es el siguiente fitocannabinoide más efectivo contra el cáncer de mama después del CBD (Ligresti et al., 2006), es un antidepresivo en el modelo de suspensión de cola de roedor (Musty y Deyo, 2006) y es un agente levemente antihipertensivo (Maor et al., 2006). Además, CBG inhibe la proliferación de queratinocitos sugiriendo utilidad en psoriasis (Wilkinson y Williamson, 2007), es un antagonista de TRPM8 relativamente potente para su posible aplicación en cáncer de próstata (De Petrocellis y Di Marzo, 2010) y sobreactividad del detrusor y dolor de vejiga (Mukerji et al., 2006). Es un fuerte inhibidor de la absorción de AEA (De Petrocellis et al., 2011) y un poderoso agente contra el SARM (Appendino et al., 2008; vide infra). Finalmente, el CBG se comporta como un potente agonista del adrenoreceptor α-2, apoyando los efectos analgésicos previamente notados (Formukong et al., 1988), y el antagonista moderado de 5-HT1A sugiriendo propiedades antidepresivas (Cascio et al., 2010). Normalmente, el CBG aparece como un intermedio de concentración relativamente baja en la planta, pero el trabajo de crianza reciente ha producido quimiotipos de cannabis que carecen de enzimas residuales y que expresan el 100% de su contenido de fitocannabinoides como CBG (de Meijer y Hammond, 2005; de Meijer et al. 2009a).

 El THCV (Tabla 1) es un análogo del propilo del THC y puede modular la intoxicación de este último, mostrando un 25% de su potencia en las primeras pruebas (Gill et al., 1970; Hollister, 1974). Una recrudescencia de interés se acumula en este compuesto, que es un antagonista de CB1 en dosis más bajas (Thomas et al., 2005), pero es un agonista de CB1 en dosis más altas (Pertwee, 2008). El THCV produce pérdida de peso, disminución de las concentraciones de grasa corporal y de leptina sérica con un mayor gasto de energía en ratones obesos (Cawthorne et al., 2007; Riedel et al., 2009). El THCV también muestra importantes propiedades anticonvulsivantes en el cerebelo de roedores y en la corteza piriforme (Hill et al., 2010). El THCV aparece como un componente fraccional de muchos quimiotipos de cannabis del sur de África, aunque se han producido plantas altamente predominantes en este agente (de Meijer, 2004). El THCV demostró recientemente una capacidad basada en CB2 para suprimir la hiperalgesia e inflamación inducida por carragenano, y ambas fases del comportamiento del dolor inducido por formalina a través de CB1 y CB2 en ratones (Bolognini et al., 2010).

CBDV (Tabla 1), el análogo de propilo del CBD, se aisló por primera vez en 1969 (Vollner et al., 1969), y de todas formas anteriormente recibió poca investigación. El CBDV puro inhibe la lipasa de diacilglicerol [50% de concentración inhibitoria (IC50) 16.6 μM] y puede disminuir la actividad de su producto, el endocannabinoide, 2-AG (De Petrocellis et al., 2011). También es anticonvulsivante en rodajas de cerebro de hipocampo de roedores, comparable a fenobarbitona y felbamato (Jones et al., 2010).

Finalmente, el CBN es un subproducto oxidativo no enzimático del THC, más prominente en las muestras de cannabis envejecido (Merzouki y Mesa, 2002). Tiene una menor afinidad por CB1 (Ki211.2 nM) y CB2 (Ki 126.4 nM) (Rhee et al., 1997); y se consideró inactivo cuando se probó solo en voluntarios humanos, pero produjo una mayor sedación combinada con THC (Musty et al., 1976). El CBN demostró efectos anticonvulsivantes (Turner et al., 1980), efectos antiinflamatorios (Evans, 1991) y efectos potentes contra MRSA* (nota del traductor) (MIC 1 μg · mL-1). El CBN es un agonista TRPV2 (termosensor de umbral alto) (EC 77.7 μM) de posible interés en el tratamiento de quemaduras (Qin et al., 2008). Al igual que el CBG, inhibe la proliferación de queratinocitos (Wilkinson y Williamson, 2007), independientemente de los efectos del receptor cannabinoide. CBN estimula el reclutamiento de células madre mesenquimales quiescentes en la médula (10 μM), lo que sugiere promoción de la formación ósea (Scutt y Williamson, 2007) e inhibe la proteína de resistencia al cáncer de mama, aunque a una concentración muy alta (IC50 145 μM) (Holland et al., 2008).

Terpenos del cannabis: compuestos con efecto séquito olvidados?

Los terpenos son componentes EO -de aceites esenciales-, concebidos previamente como el quinto elemento por excelencia, ‘fuerza vital’ o espíritu (Schmidt, 2010), y forman el grupo más grande de sustancias químicas vegetales, con 15-20 000 sustancias completamente caracterizadas (Langenheim, 1994). Son los terpenos, no los cannabinoides, los responsables del aroma del cannabis. Han sido documentados más de 200 en la planta (Hendriks et al., 1975; 1977; Malingre et al., 1975; Davalos et al., 1977; Ross y El Sohly, 1996; Mediavilla y Steinemann, 1997; Rothschild et al., 2005; Brenneisen, 2007), pero solo unos pocos estudios se han concentrado en su farmacología (McPartland y Pruitt, 1999; McPartland y Mediavilla, 2001a; McPartland y Russo, 2001b). Su rendimiento es inferior al 1% en la mayoría de las muestras de cannabis, pero pueden representar el 10% del contenido de los tricomas (Potter, 2009). Los monoterpenos generalmente predominan (limoneno, mirceno, pineno), pero estas sustancias volátiles (Hood et al., 1973), aunque solo se perdieron a una tasa de aproximadamente 5% antes del procesamiento (Gershenzon, 1994), sufren rendimientos disminuidos con secado y almacenamiento (Turner et al., 1980; Ross y ElSohly, 1996), lo que resulta en una mayor proporción relativa de sesquiterpenoides* (especialmente cariofileno), como también ocurre a menudo en los extractos. En la planta parece operativo un «polimorfismo fitoquímico» (Franz y Novak, 2010), ya que la producción favorece agentes como el limoneno y el pineno en las flores, repelentes a los insectos (Nerio et al., 2010), mientras que las hojas inferiores expresan concentraciones más altas de sesquiterpenoides amargos que actúan como inhibidores del apetito para los animales de pastoreo (Potter, 2009). Evolutivamente, los terpenos parecen ocurrir en mezclas complejas y variables con marcada diversidad estructural para servir a varios roles ecológicos. La composición de los terpenos está bajo control genético (Langenheim, 1994), y algunas enzimas producen múltiples productos, apoyando nuevamente la ‘Law of Stinginess’ of Mechoulam. La particular mezcla de mono y sesquiterpenoides determinará la viscosidad, y en el cannabis sin duda se aprovecha para obtener ventajas prácticas, ya que la notable pegajosidad de las exudaciones de cannabis atrapa insectos (McPartland et al., 2000) y, por lo tanto, combinado con los ácidos fitocannabinoides insecticidas (Sirikantaramas et al., 2005), proporciona una estrategia de defensa mecanoquímica sinérgica frente a los depredadores. Como se observó para los cannabinoides, la producción de terpenos aumenta con la exposición a la luz, pero disminuye con la fertilidad del suelo (Langenheim, 1994), y esto es apoyado por la experiencia del invernadero que demuestra mayores rendimientos si las plantas experimentan falta de nitrógeno relativa justo antes de la cosecha (Potter, 2004), favoreciendo el crecimiento floral sobre el foliar. La composición de EO está mucho más genéticamente determinada, que por el medioambiente (Franz y Novak, 2010), sin embargo, y aunque el cannabis es alógamo y normalmente requiere cría selectiva repetida para mantener la calidad, este problema puede ser eludido prácticamente mediante la propagación vegetativa de plantas de alto rendimiento bajo condiciones ambientales controladas (luz, calor y humedad) (Potter, 2009). Tales técnicas han demostrado brindar una consistencia notable a las condiciones estrictas que requerirían las Buenas Prácticas de Fabricación para cualquier producto farmacéutico (Fischedick et al., 2010).

La Sexta edición de la European Pharmacopoeia (2007), enumera 28 aceites esenciales, EO (Pauli y Schilcher, 2010). Los terpenos son farmacológicamente versátiles: son lipófilos, interactúan con las membranas celulares, los canales iónicos neuronales y musculares, los receptores de neurotransmisores, los receptores acoplados a proteína G (odorante), los sistemas de segundo mensajero y las enzimas (Bowles, 2003; Buchbauer, 2010). Todos los terpenos discutidos en este documento son generalmente reconocidos como seguros, como lo certifica la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), como aditivos alimentarios, y por la Asociación de fabricantes de alimentos y extractos y otros organismos reguladores mundiales. Alemana es la observación (Adams y Taylor, 2010) (página 193), «con un alto grado de confianza, se puede suponer que los EO derivadas de los alimentos probablemente sean seguros». Además, todas las sustancias presentadas son no sensibilizantes para la piel cuando frescas (Tisserand y Balacs, 1995; Adams y Taylor, 2010), pero pueden causar reacciones alérgicas a tasas muy bajas cuando se oxidan (Matura et al., 2005). Para obtener datos farmacológicos adicionales sobre otros terpenos de cannabis comunes no mencionados en este documento (1,8-cineol, también conocido como eucaliptol, pulegona, α-terpineol, terpineol-4-ol, ρ-cimeno, borneol y Δ-3-careno), por favor consultar la siguiente referencia McPartland y Russo (2001b).

¿Los terpenos de cannabis son realmente relevantes para los efectos del cannabis? Los componentes terpenoides en concentraciones superiores al 0,05% se consideran de interés farmacológico (Adams y Taylor, 2010). Los estudios en animales son ciertamente de apoyo (Buchbauer et al., 1993). Los ratones expuestos a olores terpenoides inhalados del aire ambiente durante 1 h demostraron efectos profundos en los niveles de actividad, lo que sugiere un efecto farmacológico directo sobre el cerebro, incluso a concentraciones séricas extremadamente bajas (ejemplos: linalool con 73% de reducción en la motilidad a 4.22 ng · mL), pineno 13,77% de aumento a la concentración de trazas, terpineol 45% de reducción a 4,7 ng · mL-1). Estos niveles son comparables a los del THC medido en humanos que reciben extractos de cannabis que producen efectos terapéuticos en el dolor o síntomas de esclerosis múltiple en varios ensayos controlados aleatorios (ECA) (Russo, 2006; Huestis, 2007). Los efectos positivos a concentraciones séricas indetectables con terpenos naranjas (principalmente limoneno, aumento del 35,25% en la actividad del ratón), podrían explicarse sobre la base de una rápida redistribución y concentración en estructuras lipofílicas cerebrales. Una lógica similar se refiere a los estudios en humanos (Komori et al., 1995), discutidos posteriormente. El limoneno es altamente biodisponible con un 70% de captación pulmonar humana (Falk-Filipsson et al., 1993), y una cifra del 60% para el pineno con metabolismo rápido o redistribución (Falk et al., 1990). La ingestión y la absorción percutánea también está bien documentada en humanos (Jäger et al., 1992): 1500 mg de EO de lavanda con 24,7% de linalool (total de 372 mg) se masajearon en la piel de un hombre de 60 kg durante 10 minutos, lo que dio como resultado concentración plasmática máxima de 100 ng · mL-1 a los 19 min, y una vida media de 13.76 min en suero (Jäger et al., 1992). Las mezclas de EO (incluido el limoneno y el pineno) también aumentan la permeabilidad del estradiol a través de la piel del ratón (Monti et al., 2002).

El cannabis aprobado por el gobierno suministrado a pacientes en programas nacionales en los Países Bajos y en Canadá se irradia con radiación gamma para esterilizar bacterias coliformes, pero la seguridad de esta técnica para un producto ahumado e inhalado nunca se ha probado específicamente. La radiación gamma redujo significativamente los títulos de linalool en el cilantro fresco (Fan y Sokorai, 2002) y el mirceno y el linalool en el jugo de naranja (Fan y Gates, 2001).

El D-limoneno, común al limón y otras EO cítricas (Tabla 2), es el segundo terpenoide más ampliamente distribuido en la naturaleza (Noma y Asakawa, 2010), y es el precursor de otros monoterpenos (Figura 2) a través de esquemas sintéticos específicos por especies. Desafortunadamente, estas vías aún no se han investigado en el cannabis. La ubicuidad del limoneno sirve, tal vez, como una demostración de la evolución convergente que respalda un papel ecológico importante para este monoterpeno. Los estudios con diferentes metodologías y dosis en aceites cítricos en ratones sugieren que es un potente agente ansiolítico (Carvalho-Freitas y Costa, 2002; Pultrini Ade et al., 2006), con un OE que aumenta la serotonina en la corteza prefrontal y la dopamina (DA) en el hipocampo mediado a través de 5-HT1A (Komiya et al., 2006). Pruebas confirmatorias convincentes en humanos se proporcionaron en un estudio clínico (Komori et al., 1995), en el que los pacientes deprimidos hospitalizados estuvieron expuestos a fragancias cítricas en el ambiente, con posterior normalización de las puntuaciones de depresión de Hamilton, interrupción exitosa de la medicación antidepresiva en 9 / 12 pacientes y evidencia sérica de estimulación inmune (normalización de la razón CD4 / 8). El limoneno también produce apoptosis de células de cáncer de mama y se empleó a dosis altas en ECA de Fase II (Vigushin et al., 1998). La investigación posterior en el tratamiento del cáncer se ha centrado en su metabolito hepático inmediato, el ácido perílico, que demuestra efectos antiestrés en el cerebro de la rata (Fukumoto et al., 2008). Se ha presentado una patente en la que se afirma que el limoneno trata eficazmente el reflujo gastroesofágico (Harris, 2010). Los EO de cítricos que contienen limoneno demostraron ser eficaces contra los dermatofitos (Sanguinetti et al., 2007; Singh et al., 2010) y los EO cítricos con perfiles de terpenos similares a los del cannabis demostraron fuertes propiedades de eliminación de radicales (Choi et al., 2000). Como se indicó anteriormente, el limoneno es altamente biodisponible (Falk-Filipsson et al., 1993) y se metaboliza rápidamente, pero con indicaciones de acumulación y retención en los tejidos adiposos (por ejemplo, cerebro). Es altamente no tóxico (dosis letal humana estimada 0.5-5 g · kg-1) y no sensibilizante (Von Burg, 1995)

Table 2
Cannabis Terpenoid Activity Table https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3165946/table/tbl2/

β-mirceno es otro monoterpeno común en el cannabis (Tabla 2) con múltiples actividades: por ejemplo, disminuye la inflamación a través de la prostaglandina E-2 (PGE-2) (Lorenzetti et al., 1991), y el bloqueo de la carcinogénesis hepática por aflatoxina (De-Oliveira et al., 1997). Curiosamente, el mirceno es analgésico en ratones, pero esta acción puede ser bloqueada por la naloxona, tal vez a través de la α-2 adrenérgicos (Rao et al., 1990). No es mutagénico en la prueba de Ames (Gomes-Carneiro et al., 2005). El mirceno es un sedante reconocido como parte de los preparativos del lúpulo (Humulus lupulus), empleado para ayudar a dormir en Alemania (Bisset y Wichtl, 2004). Además, el mirceno actuó como un relajante muscular en ratones, y potenció el tiempo de sueño barbitúrico en dosis altas (para Vale et al., 2002). En conjunto, estos datos apoyan a la hipótesis de que el mirceno es un terpeno sedante destacado en el cannabis, y se combina con el THC, puede producir el fenómeno ‘bloqueo-sofá’ de ciertos quimiotipos que los consumidores de cannabis recreativos pueden apreciar o, alternativamente, despreciar.

α-Pinene es un monoterpeno bicíclico (Tabla 2) y el terpeno más ampliamente encontrado en la naturaleza (Noma y Asakawa, 2010). Aparece en coníferas e innumerables EO de plantas, con un papel repelente de insectos. Es anti-inflamatoria a través de PGE-1 (Gil et al., 1989), y es un broncodilatador en los seres humanos a niveles de exposición bajos (Falk et al., 1990). El pineno es un componente principal de Sideritis spp. (Kose et al., 2010) y Salvia spp. EO (Ozek et al., 2010), ambos con actividad destacada contra MRSA (ver infra). Más allá de esto, parece ser un antibiótico de amplio espectro (Nissen et al., 2010). α-Pinene forma la base biosintética para ligandos CB2 tales como HU-308 (Hanus et al., 1999). Perry et al., 2000), con una IC50 observada de 0,44 mM (Miyazawa y Yamafuji, 2005). Esta característica podría contrarrestar los déficits de memoria a corto plazo inducidos por la intoxicación por THC (ver infra).

D-Linalool es un alcohol monoterpeno (Tabla 2), común a la lavanda (Lavandula angustifolia), cuya actividad ansiolítica psicotrópica ha sido revisada en detalle (Russo, 2001). Curiosamente, el acetato de linalilo, el otro terpeno primario en la lavanda, se hidroliza a linalool en las secreciones gástricas (Bickers et al., 2003). El Linalool demostró ser sedante para la actividad del ratón en la inhalación (Buchbauer et al., 1991; Jirovetz et al., 1992). En la aromaterapia tradicional, el linalool es el posible sospechoso de las notables capacidades terapéuticas del EO de lavanda para aliviar las quemaduras de la piel sin dejar cicatrices (Gattefosse, 1993). De forma pertinente, los efectos anestésicos locales de linalool (Re et al., 2000) son iguales a los de la procaína y el mentol (Ghelardini et al., 1999). Otra explicación sería su capacidad para producir analgesia en el experimento con placa caliente en ratones (P <0.001) que se redujo mediante la administración de un antagonista de adenosina A2A (Peana et al., 2006). También es antinociceptivo a altas dosis en ratones a través de receptores ionotrópicos de glutamato (Batista et al., 2008). El Linalool demostró actividad anticonvulsiva y antiglutamatérgica (Elisabetsky et al., 1995) y redujo las convulsiones como parte de EO de Ocimum basilicum después de la exposición a pentilentetrazol, picrotoxina y estricnina (Ismail, 2006). Además, el linalool disminuyó la liberación y captación de glutamato estimulada por K + en sinaptosomas de ratón (Silva Brum et al., 2001). Estos efectos se resumieron (Nunes et al., 2010, p.303): «En general, parece razonable argumentar que la modulación de los sistemas de neurotransmisores GABA y glutamato probablemente sean el mecanismo crítico responsable de las propiedades sedantes, ansiolíticas y anticonvulsivas de linalool y del EO que contienen linalool en proporciones significativas ‘. El linalool también demostró ser un poderoso agente antileishmaniano (do Socorro et al., 2003), y como presunto componente de EO de lavanda, disminuyó el uso de opioides de morfina después de la inhalación versus placebo (P = 0.04) en bandas gástricas en pacientes quirúrgicos con obesidad mórbida (Kim et al., 2007).

El β-cariofileno (Tabla 2) es generalmente el sesquiterpenoide más común encontrado en el cannabis (Mediavilla y Steinemann, 1997), en el que su función evolutiva puede deberse a su capacidad para atraer crisopas verdes depredadoras de insectos, al tiempo que inhibe la herbivoría de insectos (Langenheim, 1994). Con frecuencia, es el terpenoide predominante en general en los extractos de cannabis, particularmente si se han procesado en condiciones de calor para la descarboxilación (Guy y Stott, 2005). El cariofileno es común a la pimienta negra (Piper nigrum) y al bálsamo de Copaiba (Copaifera officinalis) (Lawless, 1995). Es antiinflamatorio a través de PGE-1, comparable en potencia a la fenilbutazona tóxica (Basile et al., 1988), y un EO que lo contiene estaba a la par con etodolaco e indometacina (Ozturk y Ozbek, 2005). A diferencia de estos últimos agentes, sin embargo, el cariofileno fue un citoprotector gástrico (Tambe et al., 1996), como se había afirmado en el pasado en el tratamiento de úlceras duodenales en el Reino Unido con extracto de cannabis (Douthwaite, 1947). El cariofileno puede haber contribuido a los efectos antipalúdicos como un componente EO (Campbell et al., 1997). Quizás la mayor revelación con respecto al cariofileno ha sido su demostración como un agonista completo selectivo en CB2 (100 nM), el primer fitocannabinoide probado más allá del género de cannabis (Gertsch et al., 2008). El trabajo posterior ha demostrado que este componente dietético produjo actividad analgésica antiinflamatoria a la dosis más baja de 5 mg · kg-1 en ratones salvajes, pero no en ratones knockout CB2 (Gertsch, 2008). Dada la falta de psicoactividad atribuida a los agonistas de CB2, el cariofileno ofrece una gran promesa como compuesto terapéutico, ya sea sistémicamente o en aplicaciones dermatológicas como la dermatitis de contacto (Karsak et al., 2007). Las reacciones de sensibilización son bastante raras, y probablemente se deben a productos oxidados (Skold et al., 2006).

El nerolidol es un alcohol sesquiterpénico con propiedades sedantes (Binet et al., 1972), presente como un componente de bajo nivel en naranja y otras cáscaras de cítricos (Tabla 2). Disminuyó la formación inducida experimentalmente de adenomas de colon en ratas (Wattenberg, 1991). Era un agente eficaz para mejorar la penetración en la piel del 5-fluorouracilo (Cornwell y Barry, 1994). Esta podría ser una propiedad útil en el tratamiento del crecimiento fúngico, donde también es un inhibidor (Langenheim, 1994). Parece tener beneficios de control del parásito antiprotozoario, como un potente antipalúdico (Lopes et al., 1999; Rodrigues Goulart et al., 2004) y agente antileishmanial (Arruda et al., 2005). El nerolidol no es tóxico ni sensibilizante (Lapczynski et al., 2008).

El óxido de cariofileno (Tabla 2) es un óxido sesquiterpenoide común al bálsamo de limón (Melissa officinalis), y al eucalipto, Melaleuca stypheloides, cuyo EO contiene 43.8% (Farag et al., 2004). En la planta, sirve como insecticida / inhibidor del apetito (Bettarini et al., 1993) y como antifúngico de amplio espectro en la defensa de plantas (Langenheim, 1994). Análogamente, estas últimas propiedades pueden ser terapéuticas, ya que el óxido de cariofileno demostró eficacia antifúngica en un modelo de onicomicosis clínica comparable a ciclopiroxalamina y sulconazol, con una concentración del 8% que afecta la erradicación en 15 días (Yang et al., 1999). El óxido de cariofileno es no tóxico y no sensibilizante (Opdyke, 1983). Este agente también demuestra propiedades de agregación antiplaquetaria in vitro (Lin et al., 2003). El óxido de cariofileno tiene la distinción de ser el componente responsable de la identificación del cannabis por perros que olfatean drogas (Stahl y Kunde, 1973).

El fitol (Tabla 2) es un diterpeno (McGinty et al., 2010), presente en extractos de cannabis, como un producto de degradación de clorofila y tocoferol. El fitol previno la teratogénesis inducida por la vitamina A al inhibir la conversión del retinol a un metabolito nocivo, el ácido todo-trans-retinoico (Arnhold et al., 2002). El fitol aumentó la expresión de GABA a través de la inhibición de la semialdehído deshidrogenasa succínica, una de sus enzimas degradativas (Bang et al., 2002). Por lo tanto, la presencia de fitol podría explicar el supuesto efecto relajante de la lechuga silvestre (Lactuca sativa) o el té verde (Camellia sinensis), a pesar del contenido de cafeína de esta última.

Posibilidades seleccionadas para la sinergia fitocannabinoide-terpenoide

Cannabis y acné

AEA simula la producción de lípidos en los sebocitos humanos de las glándulas sebáceas a bajas concentraciones, pero induce la apoptosis a niveles más altos, lo que sugiere que este sistema está bajo control de ECS (Dobrosi et al., 2008). El CBD 10-20 μM no afectó la síntesis de lípidos basales en los sebocitos SZ95, pero sí bloqueó dicha estimulación con AEA y araquidonato (Biro et al., 2009). Las dosis más altas de CBD (30-50 μM) indujeron apoptosis de sebocitos, que se incrementó en presencia de AEA. El efecto de CBD para aumentar el Ca ++ fue bloqueado por rojo de rutenio, un inhibidor de TRP. El silenciamiento de TRPV1 y TRPV3 mediado por ARN no logró atenuar los efectos del CBD, pero los experimentos sí respaldaron el papel etiológico del TRPV4, un regulador putativo de la presión osmótica sistémica (T. Bíró, 2010, comunicación personal). Dada la capacidad observada de la CBD para ser absorbida transcutáneamente, ofrece una gran promesa para atenuar la producción aumentada de sebo en la raíz patológica del acné.

Los terpenos de cannabis podrían ofrecer actividad complementaria. Dos EO cítricos compuestos principalmente de limoneno inhibieron Propionibacterium acnes, el patógeno clave en el acné (MIC 0.31 μL · mL-1), más potente que el triclosán (Kim et al., 2008). Linalool solo demostró una MIC de 0.625 μL · mL-1. Ambos EO inhibieron la producción de TNF-α inducida por P. acnes, sugiriendo un efecto antiinflamatorio adyuvante. De manera similar, el pineno fue el componente más potente de un EO de eucalipto del árbol del té (Tea tree) en la supresión de P. acnes y Staph spp. en otro informe (Raman et al., 1995).

Teniendo en cuenta las toxicidades mínimas conocidas de CBD y estos terpenos y los hallazgos anteriores, las nuevas terapias contra el acné que utilizan extractos completos con CBD, vía multi-targeting (Wagner y Ulrich-Merzenich, 2009), pueden presentar un enfoque terapéutico novedoso y prometedor que plantea un mínimo riesgos en comparación con la isotretinoína.

MRSA

El MRSA representó el 10% de los casos de septicemia y de 18650 muertes en los EE. UU. en 2005, un número mayor que el atribuible al virus de la inmunodeficiencia humana (Bancroft, 2007). El CBD puro y el CBG inhiben con fuerza MRSA (MIC 0.5-2 μg · mL-1) (Appendino et al., 2008).

Entre los terpenos, el pineno es un componente principal de EO Sideritis erythrantha que es tan eficaz contra el MRSA y otras cepas bacterianas resistentes a los antibióticos como la vancomicina y otros agentes (Kose et al., 2010). Una EO de Salvia rosifolia con un 34,8% de pineno también fue eficaz contra el MRSA (CMI 125 μg · ml-1). La capacidad de los monoterpenoides para mejorar la permeabilidad de la piel y la entrada de otras drogas puede mejorar aún más los beneficios de los antibióticos (Wagner y Ulrich-Merzenich, 2009).

Dado que el CBG puede producirse en quimotipos de cannabis seleccionados (de Meijer y Hammond, 2005; de Meijer et al., 2009a), sin THC residual como posible riesgo de abuso de drogas, un extracto de una planta entera de un quimiotipo CBG, que también enumera pineno, parece ofrecer un nuevo agente antiséptico excelente y seguro.

Aplicaciones psicofarmacológicas: depresión, ansiedad, insomnio, demencia y adicción

La investigación científica de la aplicación terapéutica de terpenos en psiquiatría se ha visto obstaculizada por preocupaciones metodológicas, variabilidad subjetiva de los resultados y una escasez real de estudios controlados aleatorios apropiados de alta calidad (Russo, 2001; Bowles, 2003; Lis-Balchin, 2010). Lo mismo es cierto para los fitocannabinoides (Fride y Russo, 2006). La abundante evidencia respalda el papel clave del ECS -sistema endocannabinoide- en la mediación de la depresión (Hill y Gorzalka, 2005a, b;), así como la ansiedad, ya sea inducida por estímulos aversivos, como el trastorno de estrés postraumático (Marsicano et al., 2002) o dolor (Hohmann et al., 2005) y psicosis (Giuffrida et al., 2004). Con respecto a este último riesgo, la presencia de CBD en el cannabis fumado basado en el análisis del cabello parece ser un factor atenuante que reduce su incidencia observada (Morgan y Curran, 2008). Una revisión exhaustiva del cannabis y la psiquiatría está más allá del alcance de este artículo, pero se ofrecen varias sugerencias con respecto a las posibles sinergias terapéuticas operativas con combinaciones de fitocannabinoides y terpenos. Si bien los posibles beneficios del THC para la depresión siguen siendo controvertidos (Denson y Earleywine, 2006), mucho menos preocupantes serían las preparaciones predominantes en CBD o CBG. Ciertamente, los resultados obtenidos en la depresión humana únicamente con un aroma cítrico (Komori et al., 1995) sugieren fuertemente la posibilidad de beneficio sinérgico de una preparación fitocannabinoide-terpenoide. La exposición al olor enriquecido en ratones adultos indujo la neurogénesis del sistema olfativo (Rochefort et al., 2002), un resultado intrigante que podría apoyar hipotéticamente mecanismos de plasticidad en la depresión (Delgado y Moreno, 1999) e hipótesis similares con respecto al ECS en el tratamiento de la adicción (Gerdeman y Lovinger, 2003). La sinergia fitocannabinoide-terpenoide podría aplicarse, teóricamente.

La miríada de efectos del CBD sobre la actividad de 5-HT1A proporciona una base sólida para este y otros fitocannabinoides como compuestos base para el tratamiento de la ansiedad. Los hallazgos más recientes, en particular los diagnósticos por imágenes del CBD en individuos normales en modelos de ansiedad (Fusar-Poli et al., 2009; 2010; Crippa et al., 2010) apoyan esta hipótesis. Aún más convincente es un reciente ensayo de control aleatorizado de CBD puro en pacientes con trastorno de ansiedad social con notables mejoras a nivel de estadísticas sobre el placebo, en la ansiedad y el deterioro cognitivo (Crippa et al., 2011). La adición de limoneno ansiolítico y linalool podría contribuir a la eficacia clínica de un extracto de CBD.

El THC se demostró eficaz en un pequeño ensayo clínico cruzado versus placebo en 11 pacientes con demencia agitada con enfermedad de Alzheimer (Volicer et al., 1997). También se observó que el THC era un inhibidor de la acetilcolinesterasa en sí mismo, así como también un preventivo de la agregación de β-péptido amiloide en ese trastorno (Eubanks et al., 2006). Ciertamente, los efectos anti ansiedad y antipsicóticos del CBD pueden ser de beneficio adicional (Zuardi et al., 1991; 2006; Zuardi y Guimaraes, 1997). Un estudio reciente respalda el concepto de que el CBD, cuando está presente en una proporción significativa con el THC, es capaz de eliminar los déficits cognitivos y de memoria inducidos en sujetos normales que fuman cannabis (Morgan et al., 2010b). Además, el CBD también puede tener beneficios primarios en la reducción del β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer (Iuvone et al., 2004; Esposito et al., 2006a, b;). Los efectos psicofarmacológicos del limoneno, pineno y linalool podrían extender supuestamente los beneficios en el estado de ánimo en tales pacientes.

Los efectos del cannabis en el sueño han sido revisados​ (Russo et al., 2007) y resaltan los beneficios que pueden acumularse en este sentido, particularmente con respecto a la reducción de síntomas que permite dormir mejor, en lugar de ser un mero efecto hipnótico. Ciertamente, los terpenos con efectos analgésicos, ansiolíticos o sedantes pueden complementar dicha actividad, en particular, el cariofileno, el linalool y el mirceno.

El problema de la adicción al cannabis sigue siendo controvertido. Se ha observado algún beneficio del THC oral en la abstinencia de cannabis (Hart et al., 2002, Haney et al., 2004). Más intrigantes, quizás, son los reclamos de mejora en otras dependencias de sustancias, particularmente cocaína (Labigalini et al., 1999; Dreher, 2002). La situación con CBD es aún más prometedora. CBD y THC a dosis de 4 mg · kg-1 i.p. potenciò la extinción de la preferencia de lugar condicionada inducida por la cocaína y la anfetamina en ratas, y el CBD no produjo efectos hedónicos propios (Parker et al., 2004). CBD 5 mg · kg-1 · d-1 en ratas atenuó el comportamiento de búsqueda de heroína por estímulos condicionados, incluso después de un lapso de 2 semanas (Ren et al., 2009). Un mecanismo sugerido de CBD se relaciona con su capacidad para revertir los cambios en el glutamato de α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato y la expresión del receptor CB1 en el núcleo accumbens inducido por la heroína.

Los autores propusieron el CDB como un tratamiento para el deseo de heroína y la recaída en la adicción. Un estudio reciente demostró el fascinante resultado de que los pacientes con daño a la ínsula debido a un accidente cerebrovascular podían dejar de fumar tabacco sin recurrencia o urgencia (Naqvi et al., 2007), destacando esta estructura como un centro neuronal crítico que media la adicción a la nicotina. Estudios posteriores han confirmado el papel de la ínsula en la adicción a la cocaína, el alcohol y la heroína (Naqvi y Bechara, 2009; Naqvi y Bechara, 2010). En un paralelo provocativo, CBD 600 mg p.o. se demostró que desactivaba la actividad de la imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) en voluntarios humanos en la ínsula izquierda versus placebo (P <0.01) sin sedación acompañante o cambios psicoactivos (Borgwardt et al., 2008), sugiriendo la posibilidad de que CBD pudiera actuar como sustituto farmacéutico para el daño insular en ejercer un beneficio terapéutico anti-adicción. Estudios en humanos han demostrado recientemente que los voluntarios humanos que fuman cannabis con mayor contenido de CBD reducen su gusto por los estímulos relacionados con las drogas, incluidos los alimentos (Morgan et al., 2010a). Los autores postularon que el CBD puede modular las propiedades de refuerzo de las drogas de abuso y ayudar en el entrenamiento para reducir la recaída al alcoholismo. Recientemente se publicó un informe de caso único de una retirada exitosa de la dependencia del cannabis utilizando el tratamiento puro de CBD (Crippa et al., 2010).

Quizás los terpenos pueden proporcionar apoyo complementario. En un ensayo clínico, 48 fumadores de tabaco inhalaron vapor de un OE de pimienta negra (Piper nigrum), una mezcla de menta y mentol o placebo (Rose y Behm, 1994). La pimienta negra EO redujo el deseo de nicotina significativamente (P <0.01), un efecto atribuido a la irritación del árbol bronquial, simulando el acto de fumar cigarrillos, pero sin nicotina o quema de material real. Por el contrario, ¿no podría haber sido el efecto farmacológico? El perfil terpenoide de la pimienta negra sugiere posibles candidatos: mirceno a través de la sedación, pineno a través de una mayor alerta, o especialmente cariofileno a través del agonismo CB2 y un mecanismo de acción putativo recientemente descubierto en el tratamiento de la adicción.

El CB2 se expresa en neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral y el núcleo accumbens, áreas que median fenómenos adictivos (Xi et al., 2010). La activación de CB2 por el agonista sintético JWH144 administrado por vía sistémica, intranasal o mediante microinyección en el núcleo accumbens en ratas inhibió la liberación de DA y la autoadministración de cocaína. El cariofileno, como agonista de CB2 selectivo de alta potencia (Gertsch et al., 2008), probablemente produzca efectos similares y tenga la ventaja de ser un componente dietético no tóxico. Todos los factores considerados, CBD, con cariofileno y posiblemente otros terpenos adyuvantes en el extracto, ofrecen una gran promesa en el futuro tratamiento de la adicción.

Normalizando el THC: compuestos séquitos del cannabis como antídotos contra la intoxicación

Varias fuentes destacan el índice terapéutico limitado del THC puro, cuando se administra por vía intravenosa (D’Souza et al., 2004) o por vía oral (Favrat et al., 2005), especialmente en personas que previamente no habían experimentado sus efectos. Los incidentes agudos de sobredosis que involucran THC o cannabis predominantemente THC generalmente consisten en reacciones de pánico autolimitadas o psicosis tóxicas, para las cuales generalmente no es necesaria la intervención farmacológica, y el asesoramiento de apoyo (suporte moral hablando y reasegurando la persona) es suficiente para permitir la resolución sin secuelas. El CBD modula la psicoactividad del THC y reduce su perfil de eventos adversos (Russo y Guy, 2006), resaltados por los resultados recientes descritos anteriormente. ¿Podría ser, sin embargo, que otros componentes del cannabis ofrezcan una atenuación adicional de los efectos menos indeseables del THC? La historia proporciona algunas pistas.

En la Persia del siglo X, Al-Razi ofreció una prescripción en su Manafi al-agdhiya wa-daf madarri-ha (página 248), traducida (Lozano, 1993, página 124, traducción EBR) ‘y para evitar estos daños {de la ingestión de semillas de cannabis o hachís}, uno debe beber agua fresca y hielo o comer cualquier fruta ácida ‘. Este concepto fue repetido en diversas formas por varias autoridades a través de las edades, incluyendo Ibn Sina (Avicenna 1294) e Ibn al-Baytar (Ibn al-Baytar, 1291), hasta que O’Shaughnessy trajo el cáñamo indio a Gran Bretaña en 1843 (O’Shaughnessy, 1843). Posteriormente, Robert Christison citó el limón (Figura 3A) como antídoto a la intoxicación aguda en numerosos casos (Christison, 1851) y este extracto con respecto a los efectos secundarios que se producen durante la mañana siguiente (Christison, 1848) (página 973):

Figura 3

Antídotos antiguos de cannabis. (A) Limón (Citrus limon). (B) Raíces de las plantas de Calamus (Acorus calamus). (C) Piñones (Pinus spp.). (D) Pimienta negra (Piper nigrum).

A la mañana siguiente hubo un apetito ordinario, mucha torpeza, gran defecto y falta de memoria, extrema prolongación aparente del tiempo, pero ninguna peculiaridad de articulación u otro efecto; y estos síntomas duraron hasta las 2 p. m., cuando cesaron por completo en unos minutos después de tomar la limonada.

Los íconos literarios de ambos lados del Atlántico propugnaban un apoyo similar para la curación con los cítricos en el siglo XIX, especialmente Bayard Taylor después de viajar a Siria (Taylor, 1855) y Fitzhugh Ludlow después de sus experimentos voluntarios con dosis cada vez mayores de extracto de cannabis en EE. UU. (Ludlow, 1857). La misma experiencia fue repetida por Calkins (1871), quien ratificó la sugerencia de un amigo en Túnez sobre el uso del limón para curar las sobredosis por parte de los consumidores de cannabis en esa región. Esto es respaldado por la observación de que el jugo de limón, que normalmente contiene pequeños títulos de terpenos, se potencia tradicionalmente en el norte de África mediante la inclusión de corteza, rica en limoneno, en las bebidas, como lo demuestra la receta de Agua Limón del Marruecos moderno (Morse y Mamane , 2001). En su revisión exhaustiva del cannabis en la primera mitad del siglo XX, Walton una vez más apoyó su prescripción (Walton, 1938).

Otro antídoto tradicional contra el cannabis que emplea Acorus calamus (Figura 3B) es evidente en la tradición ayurvédica de la India (Lad, 1990, p.131):

La raíz de cálamo es el mejor antídoto contra los efectos nocivos de la marihuana. . .. si uno fuma una pizca de polvo de raíz de cálamo con la marihuana, esta hierba neutralizará por completo los efectos secundarios tóxicos de la droga.

Este reclamo ha ganado credibilidad, no solo por la fuerza de los relatos anecdóticos que abundan en Internet, sino por informes científicos y casos científicos formales (McPartland et al., 2008) que documentan un pensamiento más claro y una memoria mejorada con la combinación cannabis-cálamo, y con la provisión de un fundamento científico: el cálamo contiene beta-asarona, un inhibidor de la acetilcolinesterasa con un 10% de la potencia de la fisotigmina (Mukherjee et al., 2007). Curiosamente, el terpeno de cannabis, α-pineno, también se ha caracterizado como un potente inhibidor de esa enzima (Miyazawa y Yamafuji, 2005), lo que refuerza la hipótesis de un segundo antídoto contra el THC contenido en el propio cannabis. Los precedentes históricos también apoyan a pinene en este papel farmacológico.

En el siglo primero, Plinio escribió sobre el cannabis en su Historia Natural, Libro XXIV (Plinio, 1980, p.164):

El gelotophyllis [‘hojas de la risa’ = cannabis] crece en Bactria y en Borysthenes. Si esto se toma en la mirra y el vino, todo tipo de fantasmas acosa la mente, causando una risa que persiste hasta que se toman los granos de piñones con pimienta y miel en el vino de palma.

De los componentes, el vino de palma es quizás el más misterioso. El etanol no reduce la intoxicación por cannabis (Mello y Mendelson, 1978). Sin embargo, los vinos antiguos se almacenaban en ollas de barro o pieles de cabra, y requerían preservación, generalmente con la adición de alquitrán de pino o resina de terebinto (de Pistacia spp., McGovern et al., 2009). El alquitrán de pino es rico en pineno, al igual que la resina de terebinto (de Pistacia terebinthus, Tsokou et al., 2007), mientras que el último también contiene limoneno (Duru et al., 2003). Asimismo, los piñones (Figura 3C) prescritos por Plinio el mayor albergan pineno, junto con limoneno adicional (Salvadeo et al., 2007). Al-Ukbari también sugirió los pistachos como antídoto del cannabis en el siglo XIII (Lozano, 1993), y los frutos maduros de Pistacia terebinthus también contienen pineno (Couladis et al., 2003). La pimienta negra (Figura 3D) podría ofrecer la claridad mental que proporciona el pineno, la sedación a través del mirceno y las útiles contribuciones de β-cariofileno. Las sugerencias históricas para los antídotos del cannabis se apoyan así en fundamentos científicos modernos para las afirmaciones, y si se probaran experimentalmente proporcionarían evidencia adicional de sinergia (Berenbaum, 1989; Wagner y Ulrich-Merzenich, 2009).

Conclusiones y sugerencias para futuros estudios

Considerándole en conjunto, el cuerpo de información anterior apoya el concepto de que la reproducción selectiva de los quimiotipos de cannabis ricos en contenido fitocannabinoide y terpenoide mejorables ofrece actividades farmacológicas complementarias que pueden fortalecer y ampliar las aplicaciones clínicas y mejorar el índice terapéutico de extractos de cannabis que contienen THC u otros fitocannabinoides de base. Las indicaciones psicofarmacológicas y dermatológicas muestran la mayor promesa.

Un importante orden de negocios restante es la elucidación de las rutas biosintéticas mono y sesquiterpenoides en el cannabis, como se ha logrado previamente en otras especies de plantas (Croteau, 1987; Gershenzon y Croteau, 1993; Bohlmann et al., 1998; Turner et al.., 1999; Trapp y Croteau, 2001).

Varias combinaciones de componentes de cannabis o extractos de cannabis deberían examinarse mediante un cribado farmacológico de alto rendimiento que no se había realizado previamente. Otro objetivo es la investigación de los objetivos bioquímicos de los terpenos del cannabis, junto con sus mecanismos de acción, particularmente en el sistema nervioso central. Las posibles técnicas para dicha investigación incluyen el radiomarcaje de agentes seleccionados en animales con posterior necropsia. A nivel molecular, la investigación de los cambios de los terpenos en la transducción de señales y el tráfico de fitocannabinoides puede ser esclarecedor. Si bien se sabe que los terpenos se unen a los receptores odorantes en la mucosa nasal (Friedrich, 2004) y las estructuras olfativas proximales (Barnea et al., 2004), sería esencial determinar si los efectos directos en estructuras límbicas u otras estructuras cerebrales son operativos. Dado que el farnesil pirofosfato es un precursor sesquiterpenoide y el agonista endógeno más potente descubierto hasta ahora para GPR92 (McHugh et al., 2010), los estudios in silico que intentan unir cannabinoides y terpenos menores con los GPCR huérfanos pueden resultar fructíferos. Los análisis conductuales de agentes en modelos animales también pueden proporcionar pistas. Las combinaciones simples de fitocannabinoides y terpenos pueden demostrar sinergia como antibióticos si se reducen apreciablemente las CIM (Wagner y Ulrich-Merzenich, 2009). En última instancia, los estudios de tomografía computarizada por emisión de fotón simple y fMRI en humanos, con cuestionarios simultáneos de reacción a fármacos y pruebas psicométricas empleando agentes individuales y emparejamientos fitocannabinoides-terpenos mediante vaporización o aplicación oromucosal, probablemente ofrecerían métodos seguros y efectivos para investigar posibles interacciones y sinergia.

Si los estudios resultaran en resultados positivos, se podría seguir en el desarrollo fitofarmacéutico. El desarrollo de los quimotipos de cannabis cero cannabinoides (de Meijer et al., 2009b) ha proporcionado extractos que facilitarán el discernimiento de los efectos farmacológicos y las contribuciones de diferentes fracciones. El trabajo de crianza ya ha resultado en quimiotipos que producen 97% de contenido de monoterpenos como mirceno, o 77% como limoneno (E. de Meijer, comunicación personal). El cruce selectivo de quimotipos específicos de alto terpenoide y alto contenido de fitocannabinoides se ha convertido en un objetivo racional que puede conducir a enfoques novedosos para trastornos tales como depresión resistente al tratamiento, ansiedad, dependencia de drogas, demencia y una variedad de trastornos dermatológicos. Así como aplicaciones industriales como pesticidas y antisépticos más seguros. Un futuro mejor a través de la fitoquímica del cannabis puede ser un objetivo alcanzable mediante la investigación adicional del efecto séquito en esta versátil planta que puede ayudar a cumplir su promesa en calidad de tesoro farmacológico.

Glosario

Abreviaturas

2-AG-2 araquidonoilglicerol

5-HT 5 hydroxytryptamine (serotonina)

AD antidepresivo

AEA arachidonoylethanolamide (anandamida)

AI anti-inflamatorio

AMPA α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato

Ca ++ ion de calcio

CB1 / CB2 Receptor cannabinoide 1 o 2

CBC cannabicromeno

CBCA cannabicroménico

CDB cannabidiol

CBDA ácido cannabidiolico

CBDV cannabidivarin

CBG cannabigerol

CBGA ácido cannabigerolico

CBGV cannabigerivarin

CNS Sistema nervioso central

COX ciclooxigenasa

DAGL diacilglicerol lipasa

ECS Sistema endocannabinoide

EO Aceite esencial

FAAH ácidos grasos amidohidrolasa

FDA Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.

FEMA Asociación de fabricantes de alimentos y extractos

Fmri resonancia magnética funcional con imagenes

GABA Ácido gamma aminobutírico

GPCR Receptor acoplado a proteína G

GPR Receptor acoplado a la proteína G

HEK riñón embrionario humano

IC50 50% concentración inhibitoria

i.p intraperitoneal

MAGL monoacylglycerol lipase

MIC concentración inhibitoria mínima

MS Esclerosis múltiple

NGF Factor de crecimiento nervioso

NIDA Instituto Nacional de EE. UU. Contra el uso indebido de drogas

PG prostaglandina

PTSD Trastorno de estrés postraumático

RCT Ensayo clínico aleatorizado

SPECT Tomografía computarizada por emisión de fotón único

SSADH succínico semialdehído deshidrogenasa

Sx síntomas

T1 / 2 vida media

TCA Antidepresivo tricíclico

THC tetrahidrocannabinol

THCA ácido tetrahidrocannabinólico

THCV tetrahidrocannabivarina

TNF-α factor de necrosis tumoral alfa

TRPV receptor transitorio receptor vaniloide potencial

NOTAS DEL TRADUCTOR

*MRSA: Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina, una bacteria con resistencia a los antibióticos

*‘Ley de la Tacañeria de la Naturaleza’ de Mechoulam traducido desde “‘Nature’s Law of Stinginess”

* Sesquiterpenos: son los compuestos más grandes y menos volátiles que están bio-sintetizados por la unión de tres, o más, moléculas de isopreno.

Ethan Russo, MD, es neurólogo certificado, investigador en psicofarmacología y director médico de PHYTECS, una compañía de biotecnología que investiga y desarrolla enfoques innovadores dirigidos al sistema endocannabinoide humano. Anteriormente, desde 2003-2014, se desempeñó como Asesor Médico Senior y Medico oficial de los estudios de GW Pharmaceuticals para numerosos ensayos clínicos de la Fase I-III de Sativex® para el dolor y la MS, y estudios iniciales de Epidiolex® para la epilepsia intratable. Se graduó de la Universidad de Pennsylvania (Psicología) y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, antes de pasar unos internados en Pediatría en Phoenix, Arizona y en Neurología Infantil / Adulta en la Universidad de Washington. Fue neurólogo clínico en Missoula, Montana durante 20 años. Se desempeñó como profesor en Ciencias Farmacéuticas en la Universidad de Montana, en Medicina en la Universidad de Washington y como profesor visitante en la Academia China de Ciencias. Es ex presidente de la Sociedad Internacional de Investigación de Cannabinoides y ex presidente de la Asociación Internacional de Medicamentos de Cannabinoides. Es miembro del Consejo Asesor Científico del American Botanical Council. Ha publicado varios libros, numerosos capítulos de libros y más de cuarenta artículos en neurología, manejo del dolor, cannabis y etnobotánica. Ha tenido conferencias sobre estos temas en más de 30 estados de los EE. UU. Y en 30 países.

Titulo del articulo original:
Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects